南开大学郭东升《AM》：大分子毒素的克星！超分子解毒剂新突破！

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在很多电影或武侠小说中，中毒者只要服上一剂解药，就能马上解毒。然而在现实生活中，患者中毒后必须进入急诊科和重症监护室进行治疗，例如口服活性炭、洗胃、全肠冲洗和体外清除毒物等。那是否存在电影中那样快速解毒的办法呢？当前的策略之一是设计能够与毒素结合的受体来抑制毒物的生物活性。近年来，超分子解毒（注射与毒素结合的超分子受体）凭借其使用要求低、适用范围广等特点，成为了一种新兴的解毒策略。然而，目前设计超分子材料作为大分子毒素的解毒剂仍然是一个艰巨的挑战，因为生物大分子的大尺寸、灵活构象以及多个不同结合位点阻碍了识别。

南开大学郭东升教授等人基于大环两亲物的共组装开发了由羧基修饰的两亲杯芳烃 (CCA) 和两亲环糊精 (CD)组装而成的蜂毒肽解毒剂，克服了超分子解毒仅适用于小分子毒素的局限性。通过CCA-CD 对蜂毒肽的异多价识别以及强选择性结合，实现了各种治疗效果，例如抑制蜂毒肽与细胞膜的相互作用、减轻蜂毒肽的细胞毒性和溶血毒性、降低蜂毒肽中毒小鼠的死亡率以及减轻对主要器官的损伤。只要能够构建合适的异多价识别共组装材料，该策略就可以用于各种有毒大分子的解毒。该研究以题为“A Supramolecular Antidote to Macromolecular Toxins Prepared through Coassembly of Macrocyclic Amphiphiles”的论文发表在《Advanced Materials》上。

【CCA-CD对蜂毒肽的强选择性结合】

作者根据蜂毒肽的氨基酸序列开发了由 CCA 和 CD 组成的共组装材料CCA-CD（图 1）用于对蜂毒肽进行异多价识别（图2）。CCA-CD 与蜂毒肽的结合常数是根据 1:1 竞争结合模型拟合数据得出，其值为 (5.14 ± 0.23) × 10⁸ m-1（图 3b）。这种强结合满足了CCA-CD有效捕获蜂毒肽并减轻其毒性的先决条件。除了结合强度，理想的受体应与毒物紧密结合，而与其他普遍存在的生物蛋白相互作用较弱。为了验证对蜂毒肽的结合选择性，作者研究了 CCA-CD 与一系列常见蛋白质的结合情况，其结合常数比蜂毒肽小两到三个数量级，证明了CCA-CD在复杂生理环境中对蜂毒肽的强选择性结合能力，这是应用 CCA-CD 作为蜂毒肽解毒剂的关键因素之一。

图1 CCA-CD 共组装策略示意图

图2 生物大分子的异多价识别示意图

【CCA-CD对蜂毒肽的体外治疗效果】

作者研究了 CCA-CD 在体外的治疗效果。结果表明，相同浓度的 CCA-CD能使经蜂毒肽处理后的细胞的活力从 32.1% 增加到 91.8%（图 3c）。此外，从经蜂毒肽处理后的细胞质中释放的乳酸脱氢酶（LDH）增加，表明细胞膜被破坏（图3e）。然而，在 CCA-CD 存在的情况下，LDH的泄漏显着减少，从 72.3% 减少到 18.0%，表明 CCA-CD 有效缓解了蜂毒肽诱导的细胞膜破坏。蜂毒肽还会裂解红细胞 (RBC) 膜。作者通过溶血试验评估了 CCA-CD 降低蜂毒肽溶血毒性的能力。结果表明，当CCA-CD浓度与蜂毒肽相同时，溶血活性从51.3%下降到7.61%；当 CCA-CD 浓度是蜂毒肽的两倍时，红细胞中几乎没有溶血 (0.322%)，表明CCA-CD抑制了蜂毒肽的溶血毒性。因此，上述结果证明了CCA-CD对蜂毒肽具有良好的治疗效果。

图3 CCA-CD对蜂毒肽的强识别性结合和体外治疗效果

【CCA-CD对蜂毒肽的体内治疗效果】

为了评估CCA-CD 的体内治疗效果，作者进行了小鼠实验。结果在仅注射蜂毒肽的小鼠中观察到 >50% 的立即死亡率，而在同时注射蜂毒肽和 CCA-CD 的小鼠中仅有 <10% 的立即死亡率（图 4a）。作者收集血液样本用于血液分析，主要器官进行组织病理学分析。对于立即注射 CCA-CD 进行治疗的小鼠，CCA-CD 能缓解由蜂毒肽引起的炎症（图 4c-h），并减轻了肝脏、肾脏和心脏损伤（图 4q）。为了进一步研究 CCA-CD 解毒的可行性，作者在注射蜂毒肽后分别在之后的10、20 或 40 分钟注射CCA-CD，这些组的死亡率<30％（图4b），表明CCA-CD即使在中毒后40分钟给药时仍具有显着的治疗效果。因此，即使中毒后不立即给予解毒剂，治愈的机会也很高。

图4 CCA-CD对蜂毒肽体内治疗的小鼠实验

总结：作者开发了一种用于解毒大分子毒素的超分子材料CCA-CD。基于异多价识别作用，CCA-CD能与蜂毒肽进行强选择性结合，从而抑制蜂毒肽与细胞膜的相互作用，减轻蜂毒肽的细胞毒性和溶血毒性，降低中毒小鼠的死亡率，减轻对主要器官的损伤。所提出的对生物大分子的共组装异多价识别克服了超分子解毒仅用于小分子毒素的局限性。受益于共组装可调性，该策略可适用于解毒其他大分子毒素。

原文链接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202104310

来源：高分子科学前沿

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